2025年12月4日，澳大利亞墨爾本大學Hamish E. G. McWilliam團隊，在國際期刊Science（IF=56.9）在線發表題為：Macrophage MR1 antigen presentation promotes MAIT cell immunity and lung microbiota modulation的論文。該研究揭示巨噬細胞（尤其是肺泡和腹腔巨噬細胞）表達高的MHC I類相關蛋白1（MHC class I–related molecule 1：MR1），并能高效捕獲和呈遞微生物維生素家族B衍生的抗原（vitamin B-derived antigens：VitBAg）給黏膜相關不變性T細胞（Mucosal-associated invariant T ：MAIT）細胞。巨噬細胞是MR1抗原呈遞和MAIT細胞免疫的關鍵。
T細胞是重要的繼發免疫效應細胞，負責識別并清除病毒和細菌。在眾多T細胞亞群中，黏膜相關不變性T細胞（mucosal-associated invari ant T cells，MAIT cells）是一類主要存在于肝臟、肺、 外周血、胃腸道黏膜固有層上的進化保守的固有類淋巴細胞, 兼有固有免疫和適應性免疫特點，功能位于先天免疫與獲得性免疫的交界處，能夠對特定細菌代謝物做出極為迅速的免疫反應。MAIT細胞的激活依賴于精準的抗原遞呈過程，而該過程由分子MR1（MHC class I–related molecule 1）介導。
MR1是一種高度保守的類似MHC I類的分子，能夠呈遞小分子化合物，而不像 CD1 分子那樣可以容納大型脂質。MR1在哺乳動物中高度保守, 通常存在于內質網中, 能夠識別大多數細菌、真菌在核黃素合成過程中的代謝產物(如5-OE RU和5-OP-RU等)。機體被這些微生物感染后, 胞內外的5-OE-RU和5-OP-RU等配體進入APC的內質網中, 與MR1通過共價鍵結合形成MR1-配體復合物, 該復合物轉移到細胞膜上, 與MAIT細胞表面TCRVα的Tyr-95形成氫鍵, 激活MAIT細胞。但是，MR1分子本身無法獨立完成上述步驟，它必須依賴特定的抗原遞呈細胞在細菌與MAIT細胞之間建立聯系。長期以來，哪一類細胞在體內承擔MR1抗原遞呈的主要角色一直未被發現。
MR1呈遞的抗原是微生物合成核黃素（也叫維生素家族B2）的副產物，因此它們被稱為維生素家族B2相關Ag（VitBAg）。由于核黃素是由大多數細菌和真菌合成的，而不是由哺乳動物合成的，因此檢測到與MR1結合的VitBAg會提醒免疫系統感知微生物的存在，無論它們是微生物群的正常組成部分還是感染因子。MAIT細胞在屏障組織中大量存在，在識別MR1-VitBAg復合物后，它們會分泌炎癥細胞因子，殺死細胞，并引發組織修復。這些活性使MAIT細胞能夠參與組織和微生物群的穩態以及對細菌和病毒的保護性免疫。
首先，研究構建Mr1TOM 攜帶紅色熒光蛋白報告基因（tdTomato）小鼠。在該小鼠體內，MR1基因被連接上一個紅色熒光蛋白基因。這樣一來，任何表達MR1的細胞都會發出紅色熒光，從而克服了內源性MR1表達低、難檢測的技術瓶頸，使得科學家能夠直觀地在各種組織和細胞類型中追蹤MR1的表達情況。通過多種實驗手段，研究人員在工程化小鼠模型中證實肺泡巨噬細胞（AM）和腹腔大網膜巨噬細胞（LPM）具有高的的 MR1 表達。進一步利用熒光標記的細菌代謝物作為化學訊息追蹤 MR1 配體的捕獲與遞呈過程，結果表明巨噬細胞在識別、攝取并遞呈這些小分子效率顯著，因此能夠快速激活 MAIT 細胞，增強機體對細菌感染的早期免疫應答能力。
A：Mr1基因修飾示意圖，插入tdTomato編碼序列（TOM）后接終止密碼子和多聚腺苷酸信號。
B：Mr1TOM小鼠肺細胞中TOM表達流式檢測，AMΦ表達高。
C：Mr1WT小鼠肺細胞Mr1轉錄水平qPCR檢測，AMΦ顯著高于B細胞。
D：Mr1WT小鼠肺細胞MR1蛋白檢測，AMΦ在穩態和配體刺激后均高表達。
MR1表達與性別無關，也并非僅由譜系決定，而是受組織微環境的塑造及微生物群的訓練的雙重調控。微生物信號通過TLR通路增強MR1基因的染色質可及性與轉錄，而巨噬細胞通過MR1呈遞抗原激活MAIT細胞，反過來維持肺部菌群穩態，揭示了“微生物-巨噬細胞-MAIT細胞"的雙向調控軸。骨髓細胞和血液單核細胞TOM表達均極低。骨髓嵌合體小鼠中，SPF與GF小鼠多器官細胞TOM表達，GF條件下LPMΦ表達降低。SPF、GF及SPF定植小鼠LPMΦ和AMΦ的TOM表達，微生物群定植上調表達。SPF與“臟"小鼠共居后細胞MR1蛋白水平，AMΦ和B-1細胞表達升高。
組織環境和微生物群影響MR1表達
哺乳動物依賴特定分子向免疫系統呈遞微生物來源的信號，以維持宿主與共生菌群之間的平衡，并有效抵御潛在致病菌。當研究人員在小鼠中選擇性敲除巨噬細胞的 MR1表達后，小鼠肺部（而非腸道或皮膚）的微生物組成發生了顯著改變，某些細菌類群（如乳桿菌）增多，而另一些（如棒狀桿菌）減少。生物信息學分析預測，這進一步影響了微生物群落的代謝功能，如細胞壁成分（磷壁酸）和氨基酸（酪氨酸）的合成途徑。這證明，巨噬細胞通過MR1呈遞共生菌的抗原，參與塑造了局部（尤其是肺部）的微生物生態。在感染土拉弗朗西斯菌或長灘軍團菌這兩種致病菌時，缺乏巨噬細胞MR1的小鼠，其體內的MAIT細胞無法有效擴增和激活，導致病原體清除能力大幅下降，感染后果與缺失MAIT細胞的小鼠一樣嚴重。然而，在另一種感染模型中（鼠傷寒沙門氏菌肺部感染），非造血細胞（如上皮細胞）也能通過MR1驅動MAIT細胞反應，這表明巨噬細胞在抗感染中的核心作用病原體特異性。但對于許多典型的肺部細菌感染，巨噬細胞是啟動保護性MAIT細胞免疫應答的一份子。
總之，該研究構建了MR1熒光報告小鼠模型，克服了內源性MR1表達低、難檢測的技術瓶頸。發現肺泡和腹膜巨噬細胞表達MR1水平高且捕獲抗原強，確立了組織駐留巨噬細胞作為主要MR1抗原呈遞細胞，在激活MAIT細胞及調控肺部菌群穩態中的核心地位。MR1表達并非僅由譜系決定，而是受組織微環境及微生物菌群誘導，微生物信號通過TLR通路增強MR1基因的染色質可及性與轉錄，而巨噬細胞通過MR1呈遞抗原激活MAIT細胞，反過來維持肺部菌群穩態，揭示了“微生物-巨噬細胞-MAIT細胞"的雙向調控軸。在土拉弗朗西斯菌等感染模型中，巨噬細胞MR1缺失導致MAIT細胞擴增受阻及細菌清除能力下降，證實其對抗細菌免疫至關重要。該研究系統解析了黏膜免疫中關鍵的細胞互作網絡，明確了巨噬細胞在MR1-MAIT軸中的核心作用，為開發基于MR1的通用型免疫療法提供了確定的細胞靶點。
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原始文獻：
Jieru Deng et al., Macrophage MR1 antigen presentation promotes MAIT cell immunity and lung microbiota modulation. Science0, eadr6322DOI:10.1126/science.adr6322. DOI:10.1126/science.adr6322
