熱量限制（Calorie Restriction，CR)，在充分保證營養成分的情況下減少能量的攝入，已在多種模式動物中能夠有效延長壽命和健康壽命，甚至能夠延緩人類衰老、降低死亡風險。蛋白質限制（Protein Restriction，PR），是一種通過減少飲食中蛋白質攝入量（通常減少 30%-60%，但總熱量不變）來干預代謝和衰老過程的策略。然而，飲食性蛋白質限制（Protein Restriction，PR）對于多器官衰老過程以及的抗衰老保護作用，仍知之甚少。

2025年10月24日，西湖大學郭天南、朱怡通訊在Cell 發表題為“Protein restriction reprograms the multi-organ proteomic landscape of mouse aging"的研究論文。該研究通過構建覆蓋小鼠41個器官、8個年齡時間點的深度蛋白質組圖譜，系統揭示了衰老過程中器官特異性蛋白質表達的動態變化，并深入探討了蛋白質限制（Protein Restriction, PR）對多器官衰老的干預作用。研究發現，衰老伴隨多組織中免疫球蛋白（如Igh-3、Igkc、Ighm）和絲氨酸蛋白酶抑制劑（如Serpina1e、Serpinh1）的廣泛改變，提示免疫調節與蛋白酶平衡失調是機體衰老的共性特征。值得注意的是，這些變化在個體發育早期（如1月齡）即已出現，暗示衰老相關分子程序可能早于傳統認知的啟動時間。  

蛋白質限制（Protein Restriction，PR）組織特異性衰老標志物：

衰老過程中存在顯著的蛋白質表達異質性，包括多組織中免疫球蛋白和絲氨酸蛋白酶抑制劑的廣泛變化，提示了免疫調控和抗炎通路可能在器官衰老中發揮關鍵作用。通過器官與血漿蛋白質組的配對關聯分析，研究篩選出28對在衰老過程中表達高度協同變化的蛋白質，其中多數為細胞粘附分子（CAMs，如Postn、Bcam、Pecam1、Ncam1）和細胞表面受體（如Cspg4、Lifr）。

蛋白質限制（Protein Restriction，PR）的多維度保護效應：

蛋白質組重塑：蛋白質限制顯著減輕了衰老相關組織特異性蛋白表達異常。

緩解表觀基因組狀態：簡并代表性亞硫酸氫鹽測序（RRBS）顯示，蛋白質限制降低了衰老相關 DNA 甲基化積累。

緩解蛋白質磷酸化：磷酸化蛋白質組學分析顯示，蛋白質限制逆轉了衰老組織中異常的蛋白質磷酸化模式。

脂肪功能改善：病理學分析顯示，蛋白質限制顯著改善了脂肪組織的功能。

研究還揭示了PR效應的時空異質性和性別差異性。在中年雄性小鼠（M-MA）中，PR對脂代謝和糖代謝相關蛋白的表達調控涉及器官范圍廣（如肝臟、胰腺、腎上腺等），且對食物攝入、體重、脂肪組織功能改善的影響最為顯著。而在雌性小鼠中，PR則更顯著地調節載脂蛋白Apoa1的表達并影響泌尿系統的DNA甲基化狀態，提示其心血管保護效應可能存在性別特異性優勢。這些發現表明，中年階段可能是實施PR干預以獲得最大健康收益的關鍵窗口期。    

綜上所述，該研究構建了迄今為止全面的衰老及PR干預多器官蛋白質組圖譜，從蛋白質表達、磷酸化修飾及表觀遺傳等多個層面揭示了PR通過調節脂肪組織功能、能量代謝和免疫炎癥等核心生物學過程發揮抗衰老作用的分子基礎。同時，研究明確了中年是PR干預的最佳時間窗口，并警示了過度蛋白質限制的潛在風險，為將來在人群中制定精準營養干預策略提供了重要的理論依據和數據資源。

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